[Joa]

Hallo, mal eine Frage an die Fachleute.

Beim Typ 2 Diabetes kommt es bei grenzwertig überforderten Betazellen zu einer erhöhten Ausschüttung von Proinsulin.

Ist das eigentlich eine Eigenschaft der Betas, die nur beim 2er Typ in Erscheinung tritt? Oder geben die Betazellen grundsätzlich bei einer überfordernden Sekretionsanforderung durch einen erhöhten Blutzuckerspiegel vermehrt das Proinsulin ab? 

Wenn das so wäre, sollte ja auch bei anderen Diabetestypen als dem 2er ein Augenmerk darauf gerichtet sein. 

Gruß
Joa

Nachtrag:

Ups. Hab noch einen kleinen Hinweis gefunden.

LADAS wurden hinsichtlich der Proinsulinausschüttung in einer Studie als zwischen Typ 2 und Typ1 siedelnd lokalisiert.
> hier klicken und letzten Absatz sichten<

Das könnte in die Richtung deuten, dass die Betas sich grundsätzlich so verhalten.

[unknown]

Sind bei LADA zwingend auch Antikörper vorhanden oder gilt auch da das es ca. 10 - 20% ohne Antikörper gibt wie beim Typ 1?

[Joerg Moeller]

@unknown: LADA ohne AK wäre ja kein LADA, sondern eher ein DM2.

@Joa: genau weiß ich es nicht, aber ich denke schon daß das Proinsulin grundsätzlich ein Anzeichen für erhöhten Sekretionsdruck ist und daher grundsätzlich auch in anderen Situationen auftreten kann. Allerdings wird dann hier die Menge den Unterschied machen: je häufiger, desto potentiell schädlicher.

[unknown]

Hallo Jörg,

@unknown: LADA ohne AK wäre ja kein LADA, sondern eher ein DM2.

sicher? Antikörper sind ja auch beim Typ 1 nicht 100% zwingend. Es gibt ca. 10 - 15% Typ 1 bei denen man die Antikörper nicht nachweisen kann. Und LADA ist ja eine spezielle Ausprägung/Form des Typ 1.

Grüßle

Norbert

[Joa]

sicher?

Was ist schon sicher. 

Ob ein schlanker Diabetiker ohne metabolisches Syndrom und ohne Antikörper nun als Typ 1b oder 2b (nach älterer Klassifikation) einsortiert wird, dürfte auch ein Stück dem Zufall anheim fallen?

Als LADA aber sicherlich nicht. Denn LADA setzt schon dem Namen nach einen autoimmunen Verlauf voraus. Latenter Autoimmuner Diabetes in Adults (Erwachsenen).
Dazu gehören nun mal Antikörper.

Um die Verwirrung zu komplettieren: Irgendwo las ich letztens, das auch beim Typ 2 Antikörper gefunden werden können... 

Erhöhte Proinsulinsekretion bei Diabetikern mit residualer Betazellfunktion?

genau weiß ich es nicht, aber ich denke schon daß das Proinsulin grundsätzlich ein Anzeichen für erhöhten Sekretionsdruck ist

Ich gehe, bis zum Beweis des Gegenteils, auch mal davon aus, dass unter (zu) hohem Sekretionsdruck Betas irgendwann anfangen das Proinsulin frühzeitig auszuspucken.

Das führt dann wohl zu zwei Aspekten:

1.) Schädigungswirkung durch das Proinsulin

2.) Zusätzlicher Schädigungsdruck auf die Beta-Zellen, sprich erhöhte Mortalitätsrate der Betazellen.

Beide Aspekte lassen führen zu dem Gedanken, dass auch bei Diabetikern ausserhalb des Typ 2 eine umso bessere Stoffwechselführung anzustreben ist, je mehr Eigenproduktion noch aktiv ist.

Dieses zum Einen um potentielle Schädigungen zu miminieren.
Zum Anderen, um die Residualfunktion möglichst lange zu stabilisieren.

Das entspricht dann ja auch letztlich der landläufigen Ansicht, dass bei Typ 1 in der Remissionsphase eine gute Insulinunterstützung die Residualfunktion eher schützen kann.

Nachtragsfrage:

Wenn Betazellen durch erhöhten Sekretionsdruck zur vorzeitigen Abgabe des Proinsulins angeregt werden, führt das dann dazu dass sie nochmals zusätzlich weniger fertiges Insulin bereithalten können?

Somit würde sich die Funktion der Eigenproduktion des Insulins durch hohen Sekretionsdruck wohl weiter destabilisieren?

Vielleicht erklärt das auch, zumindest teilweise, die bei auslaufender Remission oft beschriebene Stotterfunktion der BSD bei Diabetikern.

Gruß
Joa

[Joerg Moeller]

Hallo Jörg,

@unknown: LADA ohne AK wäre ja kein LADA, sondern eher ein DM2.

sicher?

Yep: http://www.diabetes.uni-duesseldorf.de/fachthemen/DefinitionKlassifikationDiagnose/sonderformen/?TextID=701

Wie erkennt man einen LADA-Diabetes?

Solche Patienten haben im Serum zytoplasmatische Inselzellantikörper (ICA) und/oder Antikörper gegen das Enzym Glutamat-Decarboxylase (GADA). Je jünger ein Patient mit einem zunächst nicht insulinpflichtigen Diabetes, desto höher ist die Wahrscheinlichkeit, dass es sich dabei um einen LADA handelt. In der Altersgruppe zwischen 25 und 34 Jahren liegen bis zu ein Drittel der Fälle von klinisch neu diagnostiziertem "Typ 2-Diabetes" in dieser Kategorie. Mit zunehmendem Alter bei Beginn des Diabetes wird der Anteil der LADA-Formen geringer; im Alter zwischen 54 und 65 Jahren sind es nur noch 8% der Neuerkrankungen. Insbesondere jüngere Patienten mit LADA sind meist nicht übergewichtig, wie wir dies von den typischen Typ 2-Diabetikern kennen.

[Joerg Moeller]

Denn LADA setzt schon dem Namen nach einen autoimmunen Verlauf voraus. Latenter Autoimmuner Diabetes in Adults (Erwachsenen).
Dazu gehören nun mal Antikörper.

Touché!

Ich gehe, bis zum Beweis des Gegenteils, auch mal davon aus, dass unter (zu) hohem Sekretionsdruck Betas irgendwann anfangen das Proinsulin frühzeitig auszuspucken.

Sehe ich auch so, Vermutlich weil dann die Speicherkapazität der Vesikel irgendwann erschöpft ist, die Betazelle quasi 'überläuft'.

Das führt dann wohl zu zwei Aspekten:

1.) Schädigungswirkung durch das Proinsulin

Wobei hier natürlich die Dauer der Einwirkung ein wesentlicher Aspekt ist...

2.) Zusätzlicher Schädigungsdruck auf die Beta-Zellen, sprich erhöhte Mortalitätsrate der Betazellen.

Und das würde ich auch eher dem Sekretionsdruck anlasten. Darum ist ja die möglichst frühe Insulinierung eine so feine Sache: sie senkt den Sekretionsdruck und lässt die Betas länger durchhalten.

Das entspricht dann ja auch letztlich der landläufigen Ansicht, dass bei Typ 1 in der Remissionsphase eine gute Insulinunterstützung die Residualfunktion eher schützen kann.

Das unterschreib ich für den Fall, daß die Residualfunktion kontrolliert abläuft. Wir kennen aber auch die Fälle, wo der BZ in der Remission völlig unvorhersagbar Achterbahn fährt. Und da kann ich die verstehen, die ihre Betas möglischt schnell killen wollen

Wenn Betazellen durch erhöhten Sekretionsdruck zur vorzeitigen Abgabe des Proinsulins angeregt werden, führt das dann dazu dass sie nochmals zusätzlich weniger fertiges Insulin bereithalten können?

Ist relativ. Natürlich ist jedes Molekül Proinsulin eins, daß dem Anteil an Insulin verloren geht. Und das unterstützt dann diesen Teufelskreis: dadurch wird mehr aktives Insulin benötigt, also steigert sich der Sekretionsdruck weiter, also gibt es mehr Proinsulin...
Ich denke wenn man es schaffen könnte ein Enzym zu kreieren, das extrazellulär das C-Peptid abspalten kann, dann hätte man nicht nur ein wirksames Antidiabetikum sondern gleichzeitig auch noch die Zeitbombe 'Proinsulin' entschärft.

[Joa]

Wir kennen aber auch die Fälle, wo der BZ in der Remission völlig unvorhersagbar Achterbahn fährt. Und da kann ich die verstehen, die ihre Betas möglichst schnell killen wollen

Yep, eine Pille, die den gegen die Betas gerichteten Autoimmunprozess aktiviert, fände wohl auch ihre Interessenten.

Das Syndrom der BSDadA (Bauchspeicheldrüse auf der Achterbahn) auch als Stottern der BSD bezeichnet, tritt wohl insbesondere in der auslaufenden Remission in Erscheinung? Also dann, wenn ggf. hoher Sekretionsdruck auf zunehmend weniger Betazellen ausrichten kann. D.h. ein korrektiv durch die Eigenleistung der Betazellen wird sinken, und die letzten Mohikaner ihrers Stammes werden dann im vorgehenden Sinn vermutlich auch verstärkter Proinsulin "exkrementieren".

Was mich mal interessieren könnte wäre der Gedanke, wieweit die vom Typ 2 her bekannte "Sekretionsstarre" der Betazellen Zusammenhänge mit zu vorzeitig abgegebenem Proinsulin und somit ggf. auch fehlendem Vorrat fertigen Insulins in den Vesikeln herstellen lässt.

Nachgehend kommt es beim Typ 2 dann ggf. auch noch zu einer "Übersekretion" an Insulin, auch wenn der aktuelle Glucosespiegel diese gar nicht mehr signalisieren dürfte.

Staut sich ein Signal zur Sekretion, also zur Entleerung der Vesikel in den Betas auf, welches nicht durch die Sekretion von Proinsulin, sondern nur von fertigen Insulinhexameren aus den Vesikeln verbraucht wird?

Dann könnte man möglicherweise als These aufstellen, dass des BSDadA-Syndrom ebenso als eine Variante von Sekretionsstarre gesehen werden könnte. Zumindest partiell.

Andere Faktoren, wie diverse Resistenzen, Rezeptor Ups und Downs wegen ständig schwankender Korrekturbedarfe usw. täten ein Übriges im Erklärungsmodell beitragen können.

Gruß
Joa

[Joerg Moeller]

Yep, eine Pille, die den gegen die Betas gerichteten Autoimmunprozess aktiviert, fände wohl auch ihre Interessenten.

 
(Nicht zuletzt auch bei den Pharmabossen; die müsste ja auch lebenslang genommen werden)
Allerdings stellt sich dann wieder die Frage, was dieses Medikament noch so alles inhibieren würde. Möglicherweise hätte man dann eine erhöhte Infektanfälligkeit.

Was mich mal interessieren könnte wäre der Gedanke, wieweit die vom Typ 2 her bekannte "Sekretionsstarre" der Betazellen Zusammenhänge mit zu vorzeitig abgegebenem Proinsulin und somit ggf. auch fehlendem Vorrat fertigen Insulins in den Vesikeln herstellen lässt.

Den Zusammenghang sehe ich im Groben bereits im erhöhten Sekretionsdruck. Viele 1er kennen das ja: es ist leichter (=mit weniger Insulin zu erreichen) einen BZ nicht zu sehr ansteigen zu lassen als ihn wieder runterzubringen.

Und daß die postprandialen Spitzen wesentlich sanfter ausfallen ohne Sekretionsstarre wissen wir ja nicht erst seit den Inkretinmimetika.

Staut sich ein Signal zur Sekretion, also zur Entleerung der Vesikel in den Betas auf, welches nicht durch die Sekretion von Proinsulin, sondern nur von fertigen Insulinhexameren aus den Vesikeln verbraucht wird?

Nein. Das Signal ist ja die Depolarisation der Zellmembran. Ich denke da müsste eher geklärt werden, ob diese Sekretionsstarre vieleicht dadurch verursacht wird, daß die Vesikel der sekretionsstarren Betas das gespeicherte Insulin nur widerwillig hergeben und/oder ob da generell eine intrazelluläre Dysfunktionalität beim Abspalten des C-Peptids vorliegt. Wäre sicher interessant das mal zu untersuchen.

Dann könnte man möglicherweise als These aufstellen, dass des BSDadA-Syndrom ebenso als eine Variante von Sekretionsstarre gesehen werden könnte. Zumindest partiell.

Ja, das wäre für mich eh einleuchtend.

Andere Faktoren, wie diverse Resistenzen, Rezeptor Ups und Downs wegen ständig schwankender Korrekturbedarfe usw. täten ein Übriges im Erklärungsmodell beitragen können.

Die sehe ich da im Erklärungsmodell aber eher nachgeordnet. Grund: das sind Faktoren, die eine gewisse Anlafzeit benötigen. Die Achterbahnfahrt kann aber schon sehr schnell wechseln.

[Joa]

Was mich mal interessieren könnte wäre der Gedanke, wieweit die vom Typ 2 her bekannte "Sekretionsstarre" der Betazellen Zusammenhänge mit zu vorzeitig abgegebenem Proinsulin und somit ggf. auch fehlendem Vorrat fertigen Insulins in den Vesikeln herstellen lässt.

Den Zusammenghang sehe ich im Groben bereits im erhöhten Sekretionsdruck. Viele 1er kennen das ja: es ist leichter (=mit weniger Insulin zu erreichen) einen BZ nicht zu sehr ansteigen zu lassen als ihn wieder runterzubringen.

Dieses Phänomen der trägen Insulinwirkung bei ansonsten anscheinend nichtresistenter Stoffwechselsituation ist vielleicht nochmal ein eigenes Thema wert. Fällt mir natürlich auch angelegentlich mal auf. Allerdings kann das bei mir wohl kaum den Sekretionsdruck erhöhen, weil der betazellgerichtete
Steuerungsimpuls zur Sekretion, durch hohen Glucosespiegel, kaum noch einen Adressaten finden dürfte. Wo keine Betas mehr sind, lässt sich halt keine Insulinsekretion anregen. 

Beim Diabetiker mit stoffwechselrelevant vorhandenen Betazellen, egal welches Diabetestyps, muss dieses Phänomen natürlich auch zusätzlich auf die Sekretionslast durchschlagen.

Und daß die postprandialen Spitzen wesentlich sanfter ausfallen ohne Sekretionsstarre wissen wir ja nicht erst seit den Inkretinmimetika.

Mit sicher begrenzter, aber möglicherweis "glättender" Wirkung auf prandiale BZ-Spitzen und Sekretionsdruck Metformin auch als Standardtherapeutikum beim residual insulinproduzierenden Typ 1?

Wäre die Frage, ob die inkretingerichtete Wirkung von Metformin beim Typ 1 überhaupt greifen kann. Beim Typ 2 scheint ja die Produktion an GLP-1 unter Metformin um den Faktor 1,75 höher auszufallen. Alternativ ggf. Sitagliptin (Januvia)?

Staut sich ein Signal zur Sekretion, also zur Entleerung der Vesikel in den Betas auf, welches nicht durch die Sekretion von Proinsulin, sondern nur von fertigen Insulinhexameren aus den Vesikeln verbraucht wird?

Nein. Das Signal ist ja die Depolarisation der Zellmembran.

Siehe Depolarisation und spannungsaktivierte Calcium-Ionenkanäle
Irgendwo in der Signalwirkung und den elektrischen Potentialverläufen mag sich bei einer Überlastung der Betas eine Art "stehendes elektrisches Signal" ergeben zu können?
Denn irgendwoher muss es ja auch kommen, dass die Sekretion auch noch lange nach dem Umlegen des Wechselschalters im extrazellularen Raum anhalten kann. Zumindest bei Typ 2 als gesicherte Erkenntnis vorliegend.

[...] Wäre sicher interessant das mal zu untersuchen.

Zustimm. 

Dann könnte man möglicherweise als These aufstellen, dass des BSDadA-Syndrom ebenso als eine Variante von Sekretionsstarre gesehen werden könnte. Zumindest partiell.

Ja, das wäre für mich eh einleuchtend.

Andere Faktoren, wie diverse Resistenzen, Rezeptor Ups und Downs wegen ständig schwankender Korrekturbedarfe usw. täten ein Übriges im Erklärungsmodell beitragen können.

Die sehe ich da im Erklärungsmodell aber eher nachgeordnet. Grund: das sind Faktoren, die eine gewisse Anlaufzeit benötigen. Die Achterbahnfahrt kann aber schon sehr schnell wechseln.

Resistenzfaktoren können ganz schön schnell umschalten. Und sie sind dann besonders imponierend. Ich denke da an für mich noch erinnerbare BZ-Talfahrt am späteren Vormittag vor der Einführung des Aufstehinsulins.

Da schalten dann ziemlich zeitgleich eine ganze Menge insulinsensitiver Zellkernprozessoren wieder scharf, die vorher antagonistisch pausierten (PPAR-gamma in Ligation mit AT II?). Somit läßt der Glucosetransport der Zellen die Bremse schlagartig los und die BZ-Achterbahn ist sofort auf der Talschiene, wenn zugleich von vorher erhöhten Insulindosierungen das Insulinsignal wieder durchschlagen kann.

Und klar, im Erklärungsmodell BSDadA, was ja BSD auf der Achterbahn war, würde wohl auch so eine Blitzabfahrt sofort der BSD angelastet werden.

Gruß
Joa

Edit: Quoting bereinigt.